《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件（52頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,*,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn),終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn),1,目錄,概述,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮,四、腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)采集,五、PFS分析示范表,目錄,2,概述,臨床試驗(yàn)終點(diǎn)(End Point)服務(wù)于不同的研究目的。在,傳統(tǒng)的腫瘤藥物的研發(fā)中,早期的臨床試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)安,全性以及藥物的生物活性,如腫瘤縮小。后期的有效性研,究通常評(píng)價(jià)藥物是否能提供臨床獲益,例如生存期延長(zhǎng)或,癥狀改善等。,本指導(dǎo)原則的目的是為申請(qǐng)人開(kāi)展抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終,點(diǎn)指標(biāo)的選擇提供參考,以使其符合某種藥物上

2、市申請(qǐng)的,有效性評(píng)價(jià)要求。本指導(dǎo)原則主要適用于國(guó)內(nèi)、外均未上,市的抗腫瘤新化合物的臨床試驗(yàn)研究,新生物制品也可參,考部分內(nèi)容。本指導(dǎo)原則中僅討論用于治療腫瘤患者的藥,物的終點(diǎn)未討論用于預(yù)防或降低腫瘤發(fā)生率的藥物的終,點(diǎn),概述,3,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,臨床試驗(yàn)終點(diǎn)包括總生存期(erall Surviva,S)、基于,腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)如無(wú)病生存期(Disease-Free,Survival DFS)、R、完全緩解(C。mplete Response,CR)、疾病進(jìn)展時(shí)間 Time to Progression,TP)、無(wú)進(jìn)展,生存期(Progression-Free survival,PF

3、S)和基于癥狀評(píng)價(jià),的終點(diǎn)。抗腫瘤藥物審批所用的重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)比較見(jiàn),下表。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,4,、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,表:抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的比較,終點(diǎn),研究設(shè)計(jì),優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),需隨機(jī)研究,廣為接受的臨床獲益直接衡量可能需要大型研究,法不是必須的,易受交叉治療和后續(xù)治療的影,癥狀終點(diǎn),患者臨床獲益的聲接感受,法通常難以進(jìn)行,數(shù)據(jù)缺失和不完整情況較普遍,DES,窬隨機(jī)研究,與生存研究相比所需病例少并并非所有情況下在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都,首選言法研究,且所需的隨訪時(shí)間短,是有效的生存期代指標(biāo),推薦進(jìn)行態(tài)審查,、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,5,、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一

4、般性考慮,表:抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的比較,終點(diǎn),研究設(shè)計(jì),優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),ORR,可用單臂或隨機(jī)研究,可在單臂研究中評(píng)價(jià),不是臨床獲益的直接測(cè)盤(pán),比較性研究中首選言法,與生存研究相比,可較早并且不是對(duì)藥物活性的綜合測(cè)三,推薦進(jìn)行百態(tài)審查,在研究規(guī)模較小的研究中評(píng)價(jià)受益僅局限于患者亞組,有效性歸因于藥物,而非疾病,的自然進(jìn)程,CR,可用于單臂或隨機(jī)研究,可在單臂研究中評(píng)價(jià),并非全部病例獲益的直接測(cè)量,比較性研究中首選法,持續(xù)完全緩解可表明臨床獲益不是對(duì)藥物活性的綜合測(cè)三,推薦進(jìn)行態(tài)審查,存研究相比,可較早并且受益僅同跟于杰者亞組,在研究規(guī)櫝較小的研究中評(píng)價(jià),PFS(包括全部,隨機(jī)研究,

5、與生存研究相比所需病例少并不是所有情況下在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都,首選百法,且所需的隨訪時(shí)間短,是有效的生存替代指標(biāo),死亡病例),推薦進(jìn)行態(tài)審查,包括對(duì)穩(wěn)定疾病的測(cè)定,非精確測(cè),受試者的評(píng)價(jià)存,受交叉治療和后續(xù)治療的形在偏倚,特別是在開(kāi)放性研究,或TTP(進(jìn)展之,前發(fā)生死亡病,通常基于客觀、定三評(píng)估,在不同研究中存在不同定義,需折繁進(jìn)行影像學(xué)和其他評(píng)估,例被“刪失,包括各治療組之間評(píng)估的時(shí),(censor-,、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,6,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,(一)總生存期,總生存期定義為從隨機(jī)化開(kāi)始到因各種原因?qū)е虏∪怂劳?之間的時(shí)間,且是按意向治療人群(計(jì)算。這個(gè)終點(diǎn)精,確可測(cè),并有死亡

6、日期提供依據(jù)。在終點(diǎn)評(píng)估時(shí)不會(huì)出現(xiàn),偏倚。生存期是迄今為止評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物最可靠的臨床試,驗(yàn)終點(diǎn),當(dāng)研究能充分評(píng)價(jià)生存期時(shí),它通常是首選終點(diǎn)。,生存期研究實(shí)施和分析中存在的困難包括大型試驗(yàn)隨訪期,較長(zhǎng),以及隨后的抗腫瘤治療可能會(huì)混淆生存期的分析。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,7,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,(二)基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),包括無(wú)病生存期(DFS)、客觀緩解率(RR)、疾病進(jìn),展時(shí)間(TP)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS和治療失敗時(shí)間,(TTF)。,般需要設(shè)置盲態(tài)的獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)審查該終點(diǎn)指標(biāo),如果試驗(yàn)本身未設(shè)盲時(shí),這種由獨(dú)立的第三方進(jìn)行的盲態(tài),下的測(cè)量特別重要。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終

7、點(diǎn)的一般性考慮,8,二)基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),1.無(wú)病生存期,無(wú)病生存期(DFS通常定義為患者從隨機(jī)分組開(kāi)始到出現(xiàn),腫瘤復(fù)發(fā)或由任何原因引起死亡之間的時(shí)間。該終點(diǎn)最常,用于根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的研究。目前DFS已,經(jīng)成為乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療、以及乳,腺癌的輔助性細(xì)胞毒治療的主要審批基礎(chǔ)。,無(wú)病生存期的定義可能比較復(fù)雜,尤其是當(dāng)死亡發(fā)生而沒(méi),有預(yù)先對(duì)腫瘤進(jìn)展情況進(jìn)行記錄時(shí)。這些事件可記錄為疾,病復(fù)發(fā),或作為刪失的事件。盡管所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計(jì)分,析方法均有一定的局限性,但將所有原因?qū)е碌乃劳鼍J(rèn),為是由疾病復(fù)發(fā)所致可以將偏倚降至最低。這種定義的局,限性在于高估了DFS

8、,尤其是對(duì)于長(zhǎng)期失訪后死亡的患者。,二)基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),9,二)基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),2疾病進(jìn)展時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期,疾病進(jìn)展時(shí)間(TP)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),TP定義為,從隨機(jī)分組開(kāi)始至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展之間的時(shí)間;TP不,包括死亡。PFS定義為從隨機(jī)分組開(kāi)始至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn),展或死亡之間的時(shí)間。關(guān)于腫瘤進(jìn)展的明確定義非常重要,應(yīng)在方案中進(jìn)行詳細(xì)描述。,與TTP相比,PFS是更常選用的替代終點(diǎn)。因?yàn)镻F包括死,亡,更好地反映了受試藥物的毒副作用,因此與總生存期,有更好的相關(guān)性。同時(shí)PFS反映了腫瘤的生長(zhǎng),又可以在,證實(shí)生存期獲益之前進(jìn)行評(píng)價(jià)。不會(huì)受到后續(xù)治療的混淆。,二)基

9、于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),10,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件,11,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件,12,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件,13,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件,14,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件,15,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件,16,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件,17,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件,18,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件,19,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件,20,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指

10、導(dǎo)原則共26張課件,21,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件,22,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件,23,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件,24,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件,25,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則共26張課件,26,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn),終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn),27,目錄,概述,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮,四、腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)采集,五、PFS分析示范表,目錄,28,概述,臨床試驗(yàn)終點(diǎn)(End Point)服務(wù)于不同的研究目的。在,傳統(tǒng)的腫瘤藥物的研發(fā)中,早期的臨床試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)安,全性

11、以及藥物的生物活性,如腫瘤縮小。后期的有效性研,究通常評(píng)價(jià)藥物是否能提供臨床獲益,例如生存期延長(zhǎng)或,癥狀改善等。,本指導(dǎo)原則的目的是為申請(qǐng)人開(kāi)展抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終,點(diǎn)指標(biāo)的選擇提供參考,以使其符合某種藥物上市申請(qǐng)的,有效性評(píng)價(jià)要求。本指導(dǎo)原則主要適用于國(guó)內(nèi)、外均未上,市的抗腫瘤新化合物的臨床試驗(yàn)研究,新生物制品也可參,考部分內(nèi)容。本指導(dǎo)原則中僅討論用于治療腫瘤患者的藥,物的終點(diǎn)未討論用于預(yù)防或降低腫瘤發(fā)生率的藥物的終,點(diǎn),概述,29,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,臨床試驗(yàn)終點(diǎn)包括總生存期(erall Surviva,S)、基于,腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)如無(wú)病生存期(Disease-Free,Survi

12、val DFS)、R、完全緩解(C。mplete Response,CR)、疾病進(jìn)展時(shí)間 Time to Progression,TP)、無(wú)進(jìn)展,生存期(Progression-Free survival,PFS)和基于癥狀評(píng)價(jià),的終點(diǎn)?？鼓[瘤藥物審批所用的重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)比較見(jiàn),下表。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,30,、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,表:抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的比較,終點(diǎn),研究設(shè)計(jì),優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),需隨機(jī)研究,廣為接受的臨床獲益直接衡量可能需要大型研究,法不是必須的,易受交叉治療和后續(xù)治療的影,癥狀終點(diǎn),患者臨床獲益的聲接感受,法通常難以進(jìn)行,數(shù)據(jù)缺失和不完整情況

13、較普遍,DES,窬隨機(jī)研究,與生存研究相比所需病例少并并非所有情況下在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都,首選言法研究,且所需的隨訪時(shí)間短,是有效的生存期代指標(biāo),推薦進(jìn)行態(tài)審查,、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,31,、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,表:抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的比較,終點(diǎn),研究設(shè)計(jì),優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),ORR,可用單臂或隨機(jī)研究,可在單臂研究中評(píng)價(jià),不是臨床獲益的直接測(cè)盤(pán),比較性研究中首選言法,與生存研究相比,可較早并且不是對(duì)藥物活性的綜合測(cè)三,推薦進(jìn)行百態(tài)審查,在研究規(guī)模較小的研究中評(píng)價(jià)受益僅局限于患者亞組,有效性歸因于藥物,而非疾病,的自然進(jìn)程,CR,可用于單臂或隨機(jī)研究,可在單臂研究中評(píng)價(jià),并

14、非全部病例獲益的直接測(cè)量,比較性研究中首選法,持續(xù)完全緩解可表明臨床獲益不是對(duì)藥物活性的綜合測(cè)三,推薦進(jìn)行態(tài)審查,存研究相比,可較早并且受益僅同跟于杰者亞組,在研究規(guī)櫝較小的研究中評(píng)價(jià),PFS(包括全部,隨機(jī)研究,與生存研究相比所需病例少并不是所有情況下在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都,首選百法,且所需的隨訪時(shí)間短,是有效的生存替代指標(biāo),死亡病例),推薦進(jìn)行態(tài)審查,包括對(duì)穩(wěn)定疾病的測(cè)定,非精確測(cè),受試者的評(píng)價(jià)存,受交叉治療和后續(xù)治療的形在偏倚,特別是在開(kāi)放性研究,或TTP(進(jìn)展之,前發(fā)生死亡病,通?；诳陀^、定三評(píng)估,在不同研究中存在不同定義,需折繁進(jìn)行影像學(xué)和其他評(píng)估,例被“刪失,包括各治療組之間評(píng)估的時(shí),(c

15、ensor-,、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,32,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,(一)總生存期,總生存期定義為從隨機(jī)化開(kāi)始到因各種原因?qū)е虏∪怂劳?之間的時(shí)間,且是按意向治療人群(計(jì)算。這個(gè)終點(diǎn)精,確可測(cè),并有死亡日期提供依據(jù)。在終點(diǎn)評(píng)估時(shí)不會(huì)出現(xiàn),偏倚。生存期是迄今為止評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物最可靠的臨床試,驗(yàn)終點(diǎn),當(dāng)研究能充分評(píng)價(jià)生存期時(shí),它通常是首選終點(diǎn)。,生存期研究實(shí)施和分析中存在的困難包括大型試驗(yàn)隨訪期,較長(zhǎng),以及隨后的抗腫瘤治療可能會(huì)混淆生存期的分析。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,33,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,(二)基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),包括無(wú)病生存期(DFS)、客觀緩解率(

16、RR)、疾病進(jìn),展時(shí)間(TP)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS和治療失敗時(shí)間,(TTF)。,般需要設(shè)置盲態(tài)的獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)審查該終點(diǎn)指標(biāo),如果試驗(yàn)本身未設(shè)盲時(shí),這種由獨(dú)立的第三方進(jìn)行的盲態(tài),下的測(cè)量特別重要。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,34,二)基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),1.無(wú)病生存期,無(wú)病生存期(DFS通常定義為患者從隨機(jī)分組開(kāi)始到出現(xiàn),腫瘤復(fù)發(fā)或由任何原因引起死亡之間的時(shí)間。該終點(diǎn)最常,用于根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的研究。目前DFS已,經(jīng)成為乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療、以及乳,腺癌的輔助性細(xì)胞毒治療的主要審批基礎(chǔ)。,無(wú)病生存期的定義可能比較復(fù)雜,尤其是當(dāng)死亡發(fā)生而沒(méi),有預(yù)先對(duì)腫瘤進(jìn)展情況進(jìn)行記錄時(shí)。這些事件可記錄為疾,病復(fù)發(fā),或作為刪失的事件。盡管所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計(jì)分,析方法均有一定的局限性,但將所有原因?qū)е碌乃劳鼍J(rèn),為是由疾病復(fù)發(fā)所致可以將偏倚降至最低。這種定義的局,限性在于高估了DFS,尤其是對(duì)于長(zhǎng)期失訪后死亡的患者。,二)基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),35,二)基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),2疾病進(jìn)展時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期,疾病進(jìn)展時(shí)間(TP)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)