《“化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則”解讀(同名719)課件》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《“化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則”解讀(同名719)課件（93頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,概述,相容性研究的基本思路,相容性研究的主要內(nèi)容,相容性試驗(yàn)內(nèi)容與分析方法,試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評(píng)價(jià),概述,包裝系統(tǒng)：容納和保護(hù)活性物質(zhì)或制劑的所有包裝組件的總和，其包括直接包裝組件和次級(jí)包裝組件，后者用于藥品的額外保護(hù)。,直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)一方面為藥品提供保護(hù)，以滿足其預(yù)期的安全有效性用途；另一方面還應(yīng)與藥品具有良好的相容性，即不能引入引發(fā)安全性風(fēng)險(xiǎn)的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。,本指導(dǎo)原則主要針對(duì)直

2、接接觸藥品的包裝系統(tǒng)進(jìn)行闡述，主要闡述內(nèi)容為注射劑與塑料包裝材料的相容性研究。,概述,本指導(dǎo)原則基于,直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法,（局令第,13,號(hào)）,借鑒國(guó)外相關(guān)的指導(dǎo)原則及有關(guān)專著,根據(jù)我國(guó)藥物研發(fā)的實(shí)際情況制定的,相容性研究的基本思路,容性研究是為了證明包裝材料與藥品之間沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程。,包括包裝材料對(duì)藥品的影響，及藥品對(duì)包裝材料的影響。,藥品與包裝材料的相容性研究，應(yīng)在藥品研發(fā)初期或是包裝材料的選擇時(shí)就開(kāi)始進(jìn)行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程，包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。通過(guò)相容性研究證明藥品與包

3、裝材料之間的相互作用不足以造成不可接受的藥品質(zhì)量或包裝材料功能性的變化。,除藥品對(duì)包裝材料的影響造成材料功能性改變需要更換包材的情況外，相容性研究主要是針對(duì)包裝材料對(duì)藥品的影響進(jìn)行；通過(guò)相容性研究，選擇并確認(rèn)包裝用于其研制藥品的安全性，其研究過(guò)程主要分為如下六個(gè)步驟：,1,）確定直接接觸藥品的包裝組件；,2,）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過(guò)程；,3,）分別針對(duì)包裝組件所采用的不同包裝材料進(jìn)行提取研究；,4,）進(jìn)行制劑與包裝材料的相互作用研究，包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)；,5,）對(duì)可提取物或制劑中的浸出物進(jìn)行安全性評(píng)估；,6,）對(duì)藥品與所用包裝材料的相容

4、性進(jìn)行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。,相容性研究的主要內(nèi)容,藥品與包裝材料相容性研究的內(nèi)容主要包括三個(gè)方面：提取研究，相互作用研究（包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)），安全性研究。,相容性研究的試驗(yàn)材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包裝容器。,1.,提取研究,提取研究是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對(duì)包裝組件材料進(jìn)行的提取試驗(yàn)；目的是通過(guò)提取試驗(yàn)建立靈敏、專屬、可行的分析測(cè)試方法，并獲得包裝材料中可能溶出的添加物、單體及其降解物信息。,分析測(cè)試方法通常采用,TOC,、,TOA,、,GC-MS,、,LC-MS,、,IC,、,ICP,、,AAS,等，一般根據(jù)安全性評(píng)估結(jié)果（分析評(píng)

5、價(jià)閾值,AET,）選擇可達(dá)到其能靈敏檢出的分析方法，并應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，以證實(shí)所用方法可靈敏、準(zhǔn)確地檢出相應(yīng)的可提取物。,2.,相互作用研究,相互作用研究由遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)組成。遷移試驗(yàn)用于監(jiān)測(cè)從包裝材料中遷移并進(jìn)入至制劑中的物質(zhì)；吸附試驗(yàn)則用于評(píng)價(jià)由于吸附或吸附作用可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降情況。,有些相互作用可在包裝適用性研究階段發(fā)現(xiàn)，有些相互作用則在穩(wěn)定性研究中方才顯現(xiàn)。如在穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)藥品與包裝材料發(fā)生相互作用并對(duì)藥品的質(zhì)量或安全性產(chǎn)生影響時(shí)，則應(yīng)查找原因并采取相應(yīng)的措施；如變更包裝，或是變更貯藏條件等。,通過(guò)加速或長(zhǎng)期留樣的穩(wěn)定性試驗(yàn)增加相應(yīng)的檢測(cè)目標(biāo)化合物（源于

6、對(duì)包裝組件材料組成的了解或是由提取研究獲得的可提取物信息），獲得藥品中含有的浸出物信息及包裝材料對(duì)藥物的吸附數(shù)據(jù)（需扣除降解的含量降低部分）。,2.1,遷移試驗(yàn),當(dāng)提取研究結(jié)果顯示含有一個(gè)或多個(gè)可提取物時(shí)，則有必要在研發(fā)階段就進(jìn)行遷移試驗(yàn)，并證明所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包括種類和含量）不會(huì)改變制劑的有效性和穩(wěn)定性，且不至于產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)。,通常，提取研究中采用的提取溶劑只是在極性、,pH,值及離子強(qiáng)度等方面與制劑相近，因其并不是制劑的實(shí)際處方，且制劑中的活性成分或者某些輔料的特性，使得提取溶劑、真實(shí)制劑與包裝材料的相互作用可能不同，即提取研究獲得的可提取物與真實(shí)制劑遷

7、移試驗(yàn)獲得的浸出物可能不一致。實(shí)際上，提取研究的目的是盡可能多的了解包裝組件材料可能的添加物質(zhì)，并據(jù)此建立專屬、靈敏、可行的分析方法；而遷移試驗(yàn)的目的則是檢測(cè)制劑中真實(shí)的浸出物情況，并據(jù)此進(jìn)行安全性評(píng)估。,另應(yīng)注意的是，塑料包裝材料中某些組分雖然可在提取研究中獲得，但在遷移試驗(yàn)及穩(wěn)定性試驗(yàn)中其并不會(huì)遷移至制劑中，即是可提取物而不是浸出物。但是，該物質(zhì)有可能在放置過(guò)程中發(fā)生降解或與其他成分反應(yīng)，而這些降解物或反應(yīng)產(chǎn)物可以遷移至制劑中。因此，在進(jìn)行提取研究的基礎(chǔ)上，仍應(yīng)采用制劑進(jìn)行遷移試驗(yàn)。,遷移試驗(yàn)所用的分析方法通常會(huì)采用提取研究過(guò)程中建立的分析測(cè)試方法，在進(jìn)行浸出物測(cè)定時(shí)，一般無(wú)需重復(fù)進(jìn)行全面

8、的方法學(xué)驗(yàn)證，但因浸出物的濃度往往大大低于可提取物，故應(yīng)再次確認(rèn)方法的靈敏度（考察方法的檢測(cè)限），以證實(shí)其靈敏度可以達(dá)到有效檢出浸出物的要求。但當(dāng)浸出物與可提取物種類不一致時(shí)，即浸出物超出了可提取物范疇，可提取物檢測(cè)方法不適用時(shí)，則應(yīng)針對(duì)浸出物的情況建立新的分析測(cè)試方法，并對(duì)新建方法進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證，以確保所建方法可靈敏、準(zhǔn)確地檢出相關(guān)的浸出物。,如果包裝材料由不同的材料分層組成，則不僅需要評(píng)估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性，同時(shí)必須證明在外層的油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中。,2.2,吸附試驗(yàn),吸附試驗(yàn)是對(duì)活性成分或輔料是否會(huì)被吸附或浸入包裝材料

9、，進(jìn)而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進(jìn)行的研究。,通常，吸附試驗(yàn)可通過(guò)制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)增加相應(yīng)的檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。,3.,安全性研究,根據(jù)提取研究獲得的可提取物信息及遷移試驗(yàn)獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，并根據(jù)結(jié)構(gòu)歸屬其毒性風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，通過(guò)文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)查詢相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（,Permitted Daily Exposure PDE,），評(píng)估可提取物及浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，即根據(jù)測(cè)定的可提取物及浸出物水平計(jì)算每日暴露量與毒理學(xué)評(píng)估中得到的,PDE,進(jìn)行比較，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。,如

10、果文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)相關(guān)可提取物及浸出物的毒性資料，則可對(duì)相應(yīng)的可提取物進(jìn)行安全性研究，得到毒性數(shù)據(jù)，并換算成人每日允許最大暴露量,PDE,，評(píng)估可提取物及浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。也可按照推薦的安全性閾值（,Safety Concern Threshold,，,SCT,）,0.15ug/,日，評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。,相容性試驗(yàn)內(nèi)容與分析方法,本章節(jié)主要針對(duì)相容性研究涉及的提取研究、遷移研究和吸附研究試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，以及可能用到的分析方法的適用范圍進(jìn)行闡述。如有其他合適的方法并經(jīng)驗(yàn)證可行，也可使用。值得注意的是

11、，包裝材料在注冊(cè)上市前所進(jìn)行的提取試驗(yàn)，其目的與本指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)的制劑研究有所不同，因此在選擇提取溶劑和提取條件時(shí)應(yīng)有所側(cè)重。,1.1,包裝樣品前處理,將包裝材料清洗干凈，濾紙吸干后切成,0.5cm2cm,條狀，作為供試品，放入密閉容器內(nèi)，加入提取溶劑浸沒(méi)供試品進(jìn)行浸提。可按表,1,所示選擇供試品與提取溶劑的加入量，建議優(yōu)先選擇供試品表面積與提取溶劑的比例，當(dāng)樣品的表面積不能確定時(shí)，則按供試品質(zhì)量與提取溶劑的比例進(jìn)行試驗(yàn)。,需要測(cè)定的數(shù)據(jù)包括：包裝樣品的尺寸（長(zhǎng)、寬、高、直徑）；正常包裝情況下藥品與包裝材料直接接觸部分的面積以及提取試驗(yàn)中包裝材料與提取溶劑直接接觸部分的表面積，如果包裝樣品與提取

12、溶劑為雙面接觸，則應(yīng)計(jì)算兩面的總面積；如果采用多個(gè)包裝容器組件，則應(yīng)計(jì)算樣品的總面積。包裝材料與提取溶劑的接觸表面積應(yīng)高于包裝材料與藥品的實(shí)際接觸面積，以盡可能增加可提取物的種類和數(shù)量，模擬生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存和使用最差的條件。,1.2,選擇提取溶劑,在包裝材料注冊(cè)上市前，對(duì)其性質(zhì)進(jìn)行全面評(píng)估時(shí)，應(yīng)采用多種性質(zhì)各異的提取溶劑對(duì)其進(jìn)行提取試驗(yàn)，理論上，提取溶劑的性質(zhì)、種類和體積應(yīng)包括實(shí)際使用的所有狀況。最理想的方法是將塑料包裝材料完全溶解，使可提取物最大化。,在對(duì)藥物制劑進(jìn)行研究時(shí)，在結(jié)合對(duì)包裝材料進(jìn)行全面評(píng)估的基礎(chǔ)上，提取研究中所用的提取溶劑性質(zhì)應(yīng)盡可能與實(shí)際包裝的制劑相同或類似，重點(diǎn)考慮,pH,

13、、極性及離子強(qiáng)度等因素，建議在條件許可的前提下，優(yōu)先選擇擬包裝的制劑或者模擬藥液提取劑（如不含藥物的空白制劑）作為提取溶劑。這種情況下，采用能將塑料包裝材料完全溶解的提取溶劑，盡管能使可提取物最大化，但是這種提取溶劑的情況遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存和使用的實(shí)際最差條件，一般不推薦使用。,?？蛇x擇的提取溶劑包括注射用水、,0.9%,氯化鈉注射液、,pH 3.5,緩沖液、,pH 8.0,緩沖液、,10%,或,15%,乙醇等；也可根據(jù)制劑的特性選擇其他適宜的提取溶劑。,1.3,確定提取條件,研究顯示物質(zhì)在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)下。在試驗(yàn)時(shí)需要考慮生產(chǎn)工藝中可能的加熱因素，如滅菌溫度和

14、時(shí)間。需要注意到，在高溫條件下，對(duì)塑料材料會(huì)產(chǎn)生在常溫或滅菌條件下不會(huì)發(fā)生的破壞作用，因此需對(duì)提取溫度和時(shí)間進(jìn)行分析和考察，以保證從包裝材料中提取出盡可能多的可提取物，但又不致使添加物過(guò)度降解以致干擾試驗(yàn)。建議在選擇提取溫度時(shí)，考慮滅菌溫度并適當(dāng)增加，但不應(yīng)使包裝材料產(chǎn)生變形。,比如：某藥物制劑采用,121,，,15min,作為滅菌條件，在進(jìn)行提取試驗(yàn)時(shí)，提取條件的強(qiáng)度應(yīng)高于該滅菌條件，可選擇,121,，,1,小時(shí)或適當(dāng)提高溫度，并延長(zhǎng)提取時(shí)間，或選擇其他適宜條件作為提取條件。,4,在提取研究中應(yīng)對(duì)獲得的相關(guān)可提取物進(jìn)行鑒別、定量，并預(yù)測(cè)潛在的可浸出物，包括單體、起始物質(zhì)、殘留量、降解物質(zhì)、分

15、子量低于,1000D,的物質(zhì)的添加劑或助劑等的檢查。,2.,相互作用研究,一般應(yīng)選擇包裝材料或包裝容器本身進(jìn)行相互作用研究，并根據(jù)原料藥或輔料的理化性質(zhì)以及制劑的特點(diǎn)確定相互作用研究的具體內(nèi)容以及試驗(yàn)強(qiáng)度，相互作用研究考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物等幾個(gè)方面。應(yīng)至少采用,3,批制劑與,1,批包裝材料進(jìn)行研究。,2.1.1,確定遷移試驗(yàn)條件,確定遷移試驗(yàn)條件時(shí)，應(yīng)充分考慮藥品在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能面臨的最極端條件。一般建議選擇該藥品上市包裝的最高濃度條件下，加速穩(wěn)定性試驗(yàn)以及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件下進(jìn)行試驗(yàn)。在對(duì)不同濃度的產(chǎn)品進(jìn)行研究時(shí)，可采用矩陣法進(jìn)行試驗(yàn)。,2.1.2,考察時(shí)間點(diǎn),

16、考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)基于對(duì)藥品包裝材料性質(zhì)的認(rèn)識(shí)，包裝材料與藥品相互影響的趨勢(shì)而設(shè)置。一般可參考影響因素試驗(yàn)、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)以及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行設(shè)置，至少應(yīng)包括起點(diǎn)和終點(diǎn)，中間點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整。,2.1.3,考察項(xiàng)目,一般情況下，應(yīng)根據(jù)材料性質(zhì)、藥品的質(zhì)量要求設(shè)置考察項(xiàng)目。遷移研究的考察項(xiàng)目除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的項(xiàng)目外，還應(yīng)關(guān)注提取試驗(yàn)中的可提取物，以及在放置過(guò)程中，材料成分中的降解物質(zhì)或其他新生成物質(zhì)。,2.1.4,考察樣品的放置,考察過(guò)程中，藥品與包裝容器應(yīng)充分接觸，并模擬藥品的實(shí)際使用狀況，設(shè)置放置位置時(shí)需充分考慮密封件、標(biāo)簽或油墨的接觸或影響。,2.1.5,在遷移研究中應(yīng)對(duì)相關(guān)的浸出物進(jìn)行鑒別、定量，并評(píng)估浸出物的安全性。,2.2,吸附研究,推薦選擇該藥品加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)條件（溫度和時(shí)間）進(jìn)行吸附試驗(yàn)，通常可選擇加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)，按照藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，并根據(jù)考察對(duì)象如功能性輔料等適當(dāng)增加檢驗(yàn)項(xiàng)目，主要對(duì)藥品以及擬考察輔料的含量、,pH,等項(xiàng)目進(jìn)行檢查。,考察樣品的放置要求與遷移研究相同。,2.3,本底干擾研究,為排除供試品本底的干擾，在對(duì)塑料包裝容