,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,*,*,溶出度簡介及方案設(shè)計(jì),車寶泉,主要內(nèi)容,1、基本概念,2、方法選擇,3、驗(yàn)證內(nèi)容,4、f2因子,溶出度,概念：固體制劑,在,在規(guī)定條件下溶,出,出的速率和程度,。,。,系指活性藥物成,分,分從片劑、膠囊,劑,劑或顆粒劑等制,劑,劑在規(guī)定條件下,溶,溶出的速率和程,度,度。,中國藥典2010年版,是以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ),，,，以溶解為理論,，,，并用數(shù)學(xué)分析,手,手段處理溶出度,試,試驗(yàn)數(shù)據(jù)，是研,究,究制劑所含主藥,的,的晶型、粒度、,處,處方組成、輔料,品,品種和性質(zhì)、生,產(chǎn),產(chǎn)工藝等對(duì)制劑,質(zhì),質(zhì)量統(tǒng)一性的體,外,外檢測方法。,意義：早年認(rèn)為,和,和生物利用度相,關(guān),關(guān)?，F(xiàn)在看法有,所,所變化，但現(xiàn)在,仍,仍認(rèn)為是反映工,藝,藝及藥品質(zhì)量的,重,重要指標(biāo)。,如生物利用程度,不,不好，則溶出情,況,況不好。,反之則不盡然。,一、溶出度的基,本,本概念,崩解時(shí)限與溶出,度,度？,崩解,系指口服固體制,劑,劑在規(guī)定條件下,全,全部崩解溶散或,成,成碎粒，除不溶,性,性包衣材料或破,碎,碎的膠囊殼外，,應(yīng),應(yīng)全部通過篩網(wǎng),。,。,崩解和溶解的意,義,義不一樣，藥物,崩,崩解的快慢并不,能,能反映其被人體,吸,吸收的快慢，崩,解,解僅是溶解的前,奏,奏，崩解時(shí)限只,能,能表示溶解過程,的,的最初階段，而,溶,溶解才是機(jī)體吸,收,收的先決條件.,溶出度檢查與體,內(nèi),內(nèi)吸收情況更密,切,切些。,一、溶出度的基,本,本概念,溶出度與溶出曲,線,線？,溶出曲線,系把在不同時(shí)間,點(diǎn),點(diǎn)中測得的溶出,量,量按次序依次連,接,接起來，成為一,條,條連續(xù)的曲線。,（點(diǎn)動(dòng)成線，平,面,面上的曲線可以,看,看作是由具有某,種,種規(guī)律的點(diǎn)組成,的,的集合。是動(dòng)點(diǎn),按,按某種規(guī)律運(yùn)動(dòng),而,而成的軌跡。）,溶出曲線可以看,成,成是由具有其本,身,身溶出特征的不,同,同時(shí)間溶出量組,成,成的集合。,溶出曲線表示制,劑,劑的整個(gè)溶出過,程,程，相同處方,同,同一,生,生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品,，,，其溶出曲線應(yīng),該,該是相近的。,一、,溶出度與溶出曲,線,線？,溶出度是指活性,藥物從片劑、膠,囊,囊劑或顆粒劑等,制,制劑在規(guī)定條件,下,下溶出的速率和,程,程度。,規(guī)定條件中的時(shí),間,間如果是一點(diǎn)，,測,測得的溶出量就,是,是單點(diǎn)溶出度；,時(shí),時(shí)間如果是連續(xù),的,的多個(gè)點(diǎn)，測得,的,的溶出量按次序,連,連起來就是溶出,曲,曲線。,溶出曲線是溶出,度,度的表達(dá)形式之,一,一，它可以更直,觀,觀地反映溶出過,程,程的規(guī)律。,溶出度考察重點(diǎn),是,是第二類、第四,類,類,2、方案設(shè)計(jì),方案設(shè)計(jì),方法建立,方法的建立,溶出介質(zhì)選擇,最重要的概念：,滿,滿足漏槽條件。,漏槽條件：至少,三,三倍體積的介質(zhì),。,。,實(shí)際操作：所選,溶,溶出介質(zhì)(如900ml)應(yīng)能保證可以完,全,全溶解3倍樣品規(guī)格劑量(如10mg)。即30mg主藥完全溶于900ml。,溶解過程可在40水浴中振搖。,介質(zhì)選擇,介質(zhì)選擇,溶出介質(zhì)選擇,需注意對(duì)一些鹽,酸,酸鹽藥物，鹽,酸,酸溶液中可能溶,解,解不好，用水溶,解,解較好。,極難溶藥物的溶,出,出條件,（1）加,表,表面,活,活性,劑,劑，,如,如SDS或吐,溫,溫800.5%,（2）加,有,有機(jī),溶,溶劑,，,，如,乙,乙醇,、,、異,丙,丙醇,等,等,5%-不推,薦,薦,方案,設(shè),設(shè)計(jì),籃法,或,或槳,法,法？,籃法,優(yōu),優(yōu)點(diǎn),：,：穩(wěn),定,定，,重,重現(xiàn),性,性好,，,，對(duì),膠,膠囊,無,無沉,降,降籃,問,問題,。,。,缺點(diǎn),：,：對(duì),氣,氣體,敏,敏感,，,，粘,性,性物,質(zhì),質(zhì)易,堵,堵塞,篩,篩網(wǎng),，,，難,以,以自,動(dòng),動(dòng)化,。,。,槳法,缺,缺點(diǎn),：,：對(duì),槳,槳及,溶,溶出,杯,杯的,尺,尺寸,精,精度,要,要求,高,高，,重,重現(xiàn),性,性稍,差,差。,片,片劑,應(yīng),應(yīng)用,較,較多,優(yōu)點(diǎn),：,：易,于,于自,動(dòng),動(dòng)化,，,，可,以,以提,高,高轉(zhuǎn),速,速。,方法,選,選擇,時(shí),時(shí)可,先,先用,籃,籃法100轉(zhuǎn)試,一,一下,。,。,籃法,或,或槳,法,法？,a,對(duì),于,于非,崩,崩解,型,型藥,物,物，,宜,宜采,用,用轉(zhuǎn),籃,籃法,。,。,b對(duì),于,于崩,解,解型,藥,藥物,在進(jìn),行,行轉(zhuǎn),籃,籃法,的,的整,個(gè),個(gè)試,驗(yàn),驗(yàn)過,程,程中,，,，確,保,保轉(zhuǎn),籃,籃網(wǎng),孔,孔的,通,通透,性,性尤,為,為重,要,要，,對(duì),對(duì)于,處,處方,中,中主,藥,藥或,輔,輔料,（,（如,膠,膠性,物,物質(zhì),）,）影,響,響轉(zhuǎn),籃,籃通,透,透性,的,的固,體,體制,劑,劑，,一,一般,應(yīng),應(yīng)采,用,用槳,法,法。,c制,劑,劑中,含,含有,難,難以,溶,溶解,、,、擴(kuò),散,散的,成,成分,，,，一,般,般應(yīng),采,采用,槳,槳法,。,。,籃法,或,或槳,法,法？,d,對(duì),飄,飄浮,于,于液,面,面的,制,制劑,，,，一,般,般應(yīng),選,選用,轉(zhuǎn),轉(zhuǎn)籃,法,法。,如,如輔,料,料堵,塞,塞網(wǎng),孔,孔則,選,選用,槳,槳法,，,，將,供,供試,品,品放,入,入沉,降,降籃,中,中，,并,并在,正,正文,中,中加,以,以規(guī),定,定。,采,采用,小,小杯,法,法時(shí),不,不能,使,使用,沉,沉降,籃,籃。,e小,杯,杯法,主,主要,用,用于,在,在轉(zhuǎn),籃,籃法,和,和槳,法,法條,件,件下,，,，溶,出,出液,的,的濃,度,度過,稀,稀，,即,即使,采,采用,較,較靈,敏,敏的,方,方法,仍,仍難,以,以進(jìn),行,行定,量,量測,定,定的,品,品種,。,。,轉(zhuǎn)速,選,選擇,籃法,：,：100轉(zhuǎn)，,最低,不,不得,低,低于50轉(zhuǎn)/分，,調(diào)節(jié),空,空間,不,不大,。,。,槳法,：,：50轉(zhuǎn)(錐體,效,效應(yīng))，75轉(zhuǎn),通常45分鐘,，,，結(jié),果,果應(yīng),高,高于70%。,各廠,家,家各,選,選一,批,批實(shí),驗(yàn),驗(yàn)，,選,選擇,條,條件,時(shí),時(shí)不,需,需做,溶,溶出,曲,曲線,。,。,必要,時(shí),時(shí)延,長,長時(shí),間,間至60分鐘,，,，限,度,度可,降,降低,。,。,3、方,法,法學(xué),驗(yàn),驗(yàn)證,條件,確,確立,后,后USP要求,方法,學(xué),學(xué)考,察,察,線性,關(guān),關(guān)系,及,及范,圍,圍：,需涵,蓋,蓋樣,品,品濃,度,度范,圍,圍，,高,高于2倍即,可,可。,回收,率,率,限度-20%,限度,、,、限,度,度+20,三點(diǎn),，,，共9份，,允,允許,用,用濃,溶,溶液,，,，3個(gè)濃,度,度，,可,可以,配,配制,時(shí),時(shí)對(duì),應(yīng),應(yīng)回,收,收率,濃,濃度,。,。,溶出,曲,曲線,：,：在5、15、30、45和60分鐘,時(shí),時(shí)取,樣,樣,其他,實(shí),實(shí)驗(yàn),穩(wěn)定,性,性實(shí),驗(yàn),驗(yàn)：,取,取對(duì),照,照品,溶,溶液,，,，,分別,在,在2小時(shí),、,、4小時(shí),和,和8小時(shí),測,測定,，,，考,察,察穩(wěn),定,定性,。,。,濾膜,吸,吸附,性,性實(shí),驗(yàn),驗(yàn)：,考,考察,有,有無,吸,吸附,，,，是,否,否需,棄,棄去,初,初濾,液,液。2ml，5ml,限度,確,確定,根據(jù),溶,溶出,曲,曲線,平,平臺(tái),期,期確,定,定時(shí),間,間，30分鐘,，,，45分鐘,，,，難,溶,溶品,種,種可,以,以延,長,長至60分鐘(溶出,曲,曲線,也,也需,調(diào),調(diào)整,至,至90分鐘)。,限度,：,：根,據(jù),據(jù)溶,出,出曲,線,線情,況,況，,一,一般,不,不低,于,于70。,可,可以,降,降低,至,至60%。,測定,方,方法,一般,照,照含,量,量測,定,定方,法,法，,如,如不,適,適用,，,，需,開,開發(fā),。,。,不在,這,這里,討,討論,特殊,劑,劑型,口服,混,混懸,劑,劑，,咀,咀嚼,片,片、,口,口崩,片,片：,中,中國,藥,藥典,不,不要,求,求，,國,國外,要,要求,，,，通,常,常采,用,用槳,法,法。,軟膠,囊,囊：,通,通常,采,采用,槳,槳法,。,。,透皮,貼,貼劑,：,：槳,碟,碟法,微球,、,、顆,粒,粒，,特,特別,難,難溶,品,品種,：,：流,池,池法(2015版擬,新,新增),腸溶,制,制劑,藥典,附,附錄,里,里有,詳,詳細(xì),論,論述,，,，需,檢,檢查,腸,腸液,中,中的,釋,釋放,量,量。,如,如正,常,常條,件,件的,溶,溶出,介,介質(zhì),難,難以,溶,溶出,，,，可,以,以照,以,以前,方,方式,變,變更,溶,溶出,介,介質(zhì),，,，進(jìn),一,一步,研,研究,。,。,新觀,點(diǎn),點(diǎn)：,腸,腸溶,溶,溶出,介,介質(zhì),選,選擇,應(yīng),應(yīng)與,藥,藥物,吸,吸收,位,位置,相,相關(guān),，,，如,屬,屬結(jié),腸,腸吸,收,收，,則,則需,用,用結(jié),腸,腸緩,沖,沖液(pH高),緩釋,、,、控,釋,釋制,劑,劑?,開發(fā),過,過程,與,與上,述,述方,法,法類,似,似。,限度,：,：第,一,一點(diǎn),：,：0.5-2小時(shí),，,，不,高,高于40%，防,止,止突,釋,釋。,第二,點(diǎn),點(diǎn)：,設(shè),設(shè)定,一,一個(gè),范,范圍,。,。,第三,點(diǎn),點(diǎn)：,不,不低,于,于70%。,回收,率,率：,限,限度-10%,100，,二,二者,平,平均,值,值,4f2因子,簡,簡介,體外,模,模擬,生,生物,等,等效,性,性的,有,有效,手,手段,在制,劑,劑的,開,開發(fā),研,研究,中,中，,通,通過,對(duì),對(duì)比,不,不同,處,處方,之,之間,的,的溶,出,出曲,線,線，,可,可以,較,較準(zhǔn),確,確地,反,反映,藥,藥物,處,處方,、,、工,藝,藝、,生,生產(chǎn),場,場地,及,及規(guī),模,模等,因,因素,變,變化,對(duì),對(duì)藥,物,物體,外,外釋,放,放行,為,為的,影,影響,。,。,f2因子,方,方法,因,因?yàn)?計(jì),計(jì)算,簡,簡單,、,、判,定,定結(jié),果,果可,靠,靠，,作,作為,評(píng),評(píng)價(jià),體,體外,溶,溶出,曲,曲線,相,相似,性,性的,方,方法,，,，已,經(jīng),經(jīng)被,美,美國FDA的CDER和歐,盟,盟EMEA收載,并,并推,薦,薦使,用,用。,要點(diǎn),1高,溶,溶解,性,性，,高,高滲,透,透性,的,的,首,首先,選,選擇,在,在900mL0.1NHCl中進(jìn),行,行，,可,可采,用,用藥,典,典收,載,載的,轉(zhuǎn),轉(zhuǎn)藍(lán),法,法（,轉(zhuǎn),轉(zhuǎn)速100rpm），,也,也可,選,選擇,藥,藥典,收,收載,的,的槳,法,法（,轉(zhuǎn),轉(zhuǎn)速50rpm）。,如,如果15分鐘,內(nèi),內(nèi)（,一,一般,認(rèn),認(rèn)為,餐,餐后,胃,胃平,均,均保,留,留T50%是15-20分鐘,）,）藥,物,物溶,出,出85%以上,，,，則,不,不需,要,要再,比,比較,。,。如,果,果15分鐘,內(nèi),內(nèi)藥,物,物溶,出,出未,達(dá),達(dá)到85%，則,需,需要,按,按下,述,述2或3對(duì),變,變,更,更,前,前,后,后,溶,溶,出,出,行,行,為,為,進(jìn),進(jìn),行,行,比,比,較,較,。,。,2,高,高,溶,溶,解,解,性,性,，,，,低,低,滲,滲,透,透,性,性,的,的,選,選,擇,擇,質(zhì),質(zhì),量,量,標(biāo),標(biāo),準(zhǔn),準(zhǔn),中,中,規(guī),規(guī),定,定,的,的,檢,檢,查,查,方,方,法,法,進(jìn),進(jìn),行,行,，,，,不,不,需,需,多,多,種,種,介,介,質(zhì),質(zhì),。,。,3,低,低,溶,溶,解,解,性,性,、,、,高,高,滲,滲,透,透,性,性,的,的,考,考,察,察,不,不,同,同,介,介,質(zhì),質(zhì),。,。,4、,低,低,溶,溶,解,解,、,、,低,低,滲,滲,透,透,考,考,察,察,不,不,同,同,介,介,質(zhì),質(zhì),取,樣,樣,點(diǎn),點(diǎn),選,選,擇,擇,1、,一,一,般,般,除,除0時(shí),外,外,，,，,選,選,擇,擇3點(diǎn),以,以,上,上,，,，,即,即n,3。2、,普,普,通,通,口,口,服,服,制,制,劑,劑,要,要,保,保,證,證,藥,藥,物,物,溶,溶,出,出90%以,上,上,，,，,緩,緩,釋,釋,制,制,劑,劑,、,、,腸,腸,溶,溶,制,制,劑,劑,藥,藥,物,物,釋,釋,放,放,需,需,達(dá),達(dá),到,到80%以,上,上,，,，,或,或,達(dá),達(dá),到,到,釋,釋,放,放,平,平,臺(tái),臺(tái),。,。3.在,